Всасывание лекарственных веществ
Всасывание (абсорбция) лекарственных веществ - проникновение лекарств через биологические мембраны в сосудистое русло.
Скорость высвобождения из лекарственной формы из разных ЛВ неодинакова. Процесс высвобождения лимитирует скорость всасывания в тех случаях, когда лекарства даются в твердой форме. Например, высвобождение ЛВ из таблетки включает как процесс распада, так и процесс растворения. На скорость растворения влияют определенные характеристики состава лекарственной формы. При этом важны размер и форма частиц, форма кристаллов и такие добавки, как окрашивающие, разрыхляющие и суспендирующие вещества, а также производственные переменные: давление прессования, содержание влаги в таблетках и т.д.
Естественно, что и степень всасывания лекарств неодинакова, поскольку на нее влияют такие факторы, как моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и скорость прохождения.
При энтеральном введении всасывание происходит главным образом в тонком кишечнике. При всасывании происходит как пассивный, так и активный энергозависимый транспорт. Для переноса веществ в ЖКТ особое значение имеют большая площадь поверхности кишечника и влияние постоянного кровотока в слизистой оболочке на градиенты концентрации между просветом кишечника и кровью. Путем диффузии и осмоса через слизистую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, С1 ¯, а также такие вещества, как аскорбиновая кислота, пиридоксин и рибофлавин. Поскольку клеточные мембраны содержат большое количество липидов, для диффузии через мембрану вещества должны быть в некоторой степени жирорастворимыми.Согласно теории неионной диффузии, указанным путем переносятся главным образом недиссоциированные соли слабых кислот или слабых оснований. Это необходимо учитывать при назначении лекарств, большая часть которых всасывается путем диффузии.Для переноса какого-либо вещества в соответствии с уравнением Гендерсона-Гассельбаха особое значение имеет рКа этого вещества и рН в просвете кишечника:
, 
,где
[А¯], [ВН+] – молярные концентрации ионизированных,
[НА], [В] – неионизированных форм кислоты НА и основы В;
рН – кислотно-основной показатель среды;
рКа – логарифм константы диссоциации соединения, количественно равный значению рН, при котором анализируемое соединение диссоциирует наполовину.
Из уравнения видно, что с увеличением значения рН среды диссоциация кислот увеличивается, а оснований - уменьшается.
Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания ЛВ, разнообразны: растворимость вещества в липидах, степень ионизации молекулы (чем меньше ионизированная молекула, тем лучше она всасывается), перистальтика кишечника, характер и количество пищевой массы, особенности регионарного кровотока, состояние соединительной ткани, агрегантное состояние веществ, сочетание лекарственных средств.
На всасывание могут влиять степень наполнения желудка, способность ЛВ в комплекс-, хелат-и ионообразоваание, а также объем, состав и вязкость секрета, степень взаимодействия с активным транспортом, проницаемость слизистой оболочки пищеварительного тракта, повреждающее действие препарата и пищевых продуктов на слизистую оболочку, воздействие на микрофлору, участвующую в метаболизме препарата. Процесс всасывания зависит также от перистальтики, местного кровообращения, наличия ферментов. Как правило, указанные факторы взаимосвязаны и обусловлены индивидуальными и возрастными особенностями больного, спецификой течения патологического процесса.
Лекарства, всосавшиеся в полости рта или в прямой кишке, проходят через примыкающие капиллярные сети непосредственно в большой круг кровообращения, что позволяет устранить пресистемный метаболизм. При сублингвальном введении препарат проникает в системный кровоток через вены головы, впадающие в яремную вену. Следовательно, такие лекарства (например, нитроглицерин) не метаболизируются под действием ферментов печени или кишечника до их поступления в общий кровоток. Лекарственный препарат, введенный перорально, подвергается интенсивному метаболизму, а при всасывании в полости рта или в прямой кишке в полном объеме поступает в системный кровоток.
Разные отделы ЖКТ отличаются друг от друга величиной рН секрета, свойствами поверхностного эпителия, ферментами и в результате - способностью абсорбировать различные ЛВ. Желудочный сок человека имеет в норме рН 1-3, содержимое двенадцатиперстной кишки достигает рН 6-8, а содержимое тонкой и толстой кишок рН около 8. Поэтому препараты-кислоты лучше всасываются в желудке, а лекарства-основания - в кишечнике. Небольшие нейтральные молекулы, например спирта и воды, хорошо всасываются в желудке.
Кислая среда желудка, кроме влияния на степень ионизации ЛВ, может вызвать их химическое разрушение (например, бензилпенициллин).
При внутримышечном введении водных растворов гидрофильных препаратов наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофильные препараты всасываются медленнее, образуя в мышцах депо. Быстрое всасывание наблюдается при введении препарата в мышцы бедра, чем при инъекции в мышцы ягодицы.
Всасывание через кожу используется для создания не только местного, но и системного эффектов. При подкожной инъекции лекарства, растворяясь в тканевой жидкости, всасываются в капилляры и лимфатические сосуды дерми.
Путем ингаляции могут вводиться ЛВ в виде аэрозолей, газов и порошков. В легких всасываются газообразные и летучие вещества, используемые для наркоза (эфир, хлороформ, азота закись, фторотан и др.).
Основным показателем всасывания является биодоступность - относительное количество ЛВ, которая достигает системного кровотока. Кроме свойств самого вещества, на биологическую доступность могут влиять технология изготовления лекарственной формы, взаимодействие с пищей и другие условия. Биодоступность препарата после внутривенного введения всегда равна 100%. Поэтому на практике биодоступность при одинаковых дозах лекарственного препарата определяют по формуле:
где AUC – площадь под кинетической кривой «концентрация–время» (area under the curve).
Также выделяют сравнительную биодоступность (биоэквивалентность) - показатель сравнения биодоступности двух лекарственных форм одного лекарственного средства. Например, различные лекарственные формы: таблетки, капсулы, раствор одного и того же соединения могут отличаться по биодоступности.
Распределение лекарственных веществ
Распределение лекарственных веществ - движение вещества от места всасывания до места действия и, далее, до места элиминации.
Степень тканевой проницаемости для лекарственных средств зависит от ряда факторов: величины концентрации препарата в крови, степени их связывания с белками плазмы, межклеточных пространств и цитоплазмы клеток-мишеней, скорости проникновения через различные биомембраны, скорости кровотока в тканях, наличие тех или иных патологий, изменяющих эти показатели (уровень или структуры сывороточных и тканевых белков, с которыми связываются данные лекарства, мембранной проницаемости, кровотока в месте инфекции и т. д.).
Физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и липидах) влияют на его прохождение через мембраны, а, следовательно, и на распределение. На величину распределения влияют и физиологические факторы - возраст, пол, общее количество жира в организме. Кроме того, распределение изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и др.
Основным показателем распределения является объем распределения (Vd - volume of distribution) - объем жидкости, в котором растворяется лекарственное средство с концентрацией, равной его концентрации в плазме крови. При сосудистом введении величина Vd не может быть меньше объема крови и при значениях Vd около 5% от объема организма уместно предположить, что распределение вещества ограничивается объемом кровяного русла. Величины Vd, в пределах 15-30%, свидетельствуют об объемном распределении препарата во внеклеточной жидкости, а Vd = 50-60% - во всей водной фазе организма. Если же величина Vd превышает реальный объем организма, то следует предположить, что происходит кумуляция вещества внесосудистым руслом. В клинической практике Vd используется для расчета нагрузочной дозы, необходимой для достижения необходимой концентрации препарата в крови:
D = Vd • C
где D - доза; Vd - объем распределения; C - необходимая концентрация.
Распределение лекарств тесно связано с проникновением лекарств через биологические барьеры организма: гематоэнцефалический, плацентарный, гематоофтальмический, тестикулярный.
ГЭБ образуют непрерывный эндотелий капилляров, клетки которого соединены обширными плотными контактами, которые, почти полностью перекрывают щели и очень плотная базальная мембрана, окружающая капилляры.
Проницаемость мозговых оболочек повышена в раннем детском и старческом возрасте, при остром воспалительном процессе, снижена - при образовании капсулы фибрина вокруг абсцесса мозга. Отмечают высокие концентрации как в ткани мозга, так и в гнойном содержимом абсцессов высоколипофильних препаратов, слабо связывающихся с сывороточными белками, а также лекарств с низкой молекулярной массой (левомицетин, метронидазол, клиндамицин, фузидиевая кислота) .
В норме лекарства сравнительно плохо проникают в глубокие слои глаза. Даже при местном применении, когда концентрация в тканях глаза выше, чем при парентеральном введении, определить препарат, например, в стекловидном теле не всегда удается.
В проникновении препаратов через плевру играют роль разные факторы: связывание с белками крови, молекулярная масса лекарств, их липофильность, связывание с рецепторами клеточных мембран.
Как известно, в норме кровь матери и плода не смешивается, между ними существует плацентарный барьер. Механизмы трансплацентарного переноса аналогичны механизмам проникновения через другие барьеры - пассивный транспорт, облегченная диффузия, активный транспорт, эндоцитоз; некоторые низкомолекулярные вещества могут проходить через водные поры в плаценте. Гидрофильные и ионизированные молекулы лекарства очень слабо проникают через плаценту. Множество нейтральных веществ, слабые кислоты или основания в большей или меньшей мере проходят через плаценту, вызывая у плода эмбриотоксическое или специфическое фармакологическое действие.
Белки плазмы крови имеют специфическую структуру и своими активными группами могут связываться с лекарствами. Скорость, степень и прочность связывания зависят от конформации и комплементарности этих центров и характера химических связей, возникающих при взаимодействии. Только несвязанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку комплекс белок-лекарства не способен пройти через мембрану клетки.
Степень связывания белков с лекарствами зависит от следующих факторов:
1) количества различных типов, связывающие макромолекулы;
2) концентрации макромолекул каждого типа;
3) способности связывать или «родства» активного центра белка и лекарственного препарата;
4) наличие конкурирующих химических соединений экзогенного характера; 5) физико-химического состояния крови: рН, температуры, ионного состава, вязкости, осмотического давления.
Ряд тканевых структур способны активно связывать определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения меди, костная ткань - тетрациклин и т. д.
Уменьшение количества белков плазмы, связывающих лекарства на 10-15% наблюдается при старении. Это обеспечивает увеличение концентрации в плазме лекарственных препаратов при стандартной дозе и развитие побочных эффектов. Связывание лекарственных средств с белками крови нарушается при некоторых заболеваниях (ожоги, нефротический синдром, хронические заболевания печени, множественная миелома).
Биотрансформация лекарств
Биотрансформация (метаболизм) лекарств включает биохимические процессы превращения лекарств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма. В результате биотрансформации образуются терапевтически активные, индифферентные или токсичные продукты. При этом вещества получают большую полярность и, как следствие, высокую гидрофильность.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (реакции I фазы) и синтетические (реакции II фазы). Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомального), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Несинтетические реакции (I фаза) обусловливают специфическую перестройку в молекуле субстрата с образованием функциональных групп с активным атомом водорода - оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигруп. В синтетических реакциях (II фаза) по функциональным группировкам происходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками, например, с остатками глюкуроновой, серной и других аминокислот.
Существует несколько типов окислительно-восстановительных ферментативных реакций. Эти реакции катализируются ферментами системы цитохрома Р450 (или CYP), флавинмонооксигеназы и эпоксидгидролазы. Классификация ферментов CYP-450 базируется на особенностях структуры: если совпадают 40-55% аминокислот, ферменты относят к одной группе, если больше 55% - к одной подгруппы. Выделяют четыре типа ферментов CYP-450:
• Группа 1: CYP1A
• Группа 2: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E
• Группа 3: CYP3A
• Группа 4:CYP4A
По этой классификации ясно, что семьи CYP1, CYP3 и CYP4 имеют по одной группе и CYP2 имеет пять групп. Ниже приведены наиболее важные представители подгрупп:
• Подгруппа CYP1A: CYP1A1, CYP1A2
• Подгруппа CYP2A: CYP2A1, CYP2A5, CYP2A6
• Подгруппа CYP2B: CYP2B1, CYP2B2, CYP2B6
• Подгруппа CYP2C: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19
• Подгруппа CYP2D: CYP2D6, CYP2E1
• Подгруппа CYP3A: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7
• Подгруппа CYP4A: CYP4A9, CYP4A11
CYP3A4 участвует в биотрансформации большинства лекарств, большое его количество находится за пределами печени. Повышение метаболизма за счет CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте может быть причиной снижения биодоступности многих ликив.
Гидролазы катализируют гидролитическое расщепление и называются соответственно типу связи, который разрывается.
Лиазы отщепляют группы от молекулы субстрата негидролитично. Они также образуют двойные связи или присоединяют группы по двойных свіязям. Они могут отщеплять СО2, Н2О, NH3 и более сложные группы.
Трансферазы переносят группы атомов с помощью специфических переносчиков, которые действуют как коферменты. Они играют роль в биохимических превращениях и могут переносить метильные, карбоксильные, амино-, сульфо-, формильные или фосфорильные группы. Основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных препаратов, является печень. Меньшее значение имеют почки, мышечная ткань, стенка кишечника и легкие.
Лекарственные средства еще до достижения системного кровообращения могут быть метаболизированы в эпителии ЖКТ или в печени. Данный процесс, названный эффектом первого прохождения, снижает биологическую активность лекарств.
Поскольку лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы: первая - с высоким печеночным клиренсом, вторая - с низким. Способность печени метаболизировать препараты первой группы зависит от скорости их доставки к печени, то есть от печеночного кровотока. Кинетика таких препаратов значительно меняется при заболеваниях, нарушающих печеночный кровоток.
Для второй группы лекарственных препаратов печеночный клиренс зависит не от скорости печеночного кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют многие факторы - возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания.
Как известно, у плода и новорожденного в печени сравнительно мало паренхиматозных и значительно больше ретикулоэндотелиальных клеток, поэтому печень ребенка извлекает меньше вещества из кровеносного русла и в меньшей степени задерживает ее в своих клетках. В печени плода и новорожденного отмечается меньшая активность окислительных ферментов, чем у взрослого человека. В связи с этим в I фазе образуется меньше гидроксилированных метаболитов и появляются они с меньшей скоростью, что задерживает инактивацию путем образования парных эфиров. Активность глюкуронидазнои системы, приводящей к образованию глюкуронидов, развита недостаточно не только у младенцев, но и у детей до 12 лет. Поэтому у детей значительно медленнее метаболизируются бутамид, амидопирин, диазепам, левомицетин. Вместе с тем у них в печени могут образовываться необычные метаболиты, которые в норме не обнаруживаются у взрослых. Сульфатов (ацетиламинофена и др.) у новорожденных образуется достаточно, но в процес се постнатальной жизни процесс глюкуронизации становится ведущим.
В процессе старения организма человека происходят изменения количества и размеров части клеточных элементов паренхимы, частично нарушается кровоток через печень, снижаются ее функции, в том числе белоксинтезирующая и антитоксическая. Изменение активности ферментных систем, которые метаболизируют ЛВ, является одной из причин, замедляющих биотрансформацию лекарств в организме людей пожилого и старческого возраста и способствуют повышению их концентрации в крови и в тканях.
Во время беременности снижается метаболизм ЛВ в организме человека. Снижение активности оксидаз и глюкуронилтрансферазы может быть обусловлено высоким уровнем гормонов при беременности, а именно: прегнандиола, прогестерона и эстрогенов, являющихся субстратами для указанных ферментов и способных угнетать метаболизм эндогенных веществ.
Особый практический и теоретический интерес имеет выяснение характера изменений биотрансформации ЛВ при различных патологических состояниях. При заболеваниях печени, например, при циррозах, нарушается не только функция печеночных клеток, но и печеночный кровоток. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика препаратов с высоким печеночным клиренсом.
К настоящему времени установлен ряд наследственных генетических дефектов обмена, приводящих к атипичным реакциям на некоторые лекарственные препараты, изучением которых занимается наука фармакогенетика.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) относится к наиболее распространенным фармакогенетическим дефектам. Носителями такого генетического дефекта является не менее 200 млн. человек, чаще всего он встречается у жителей Средиземноморья. Сущность патологического процесса при недостаточности Г-6-ФД в том, что прием некоторых лекарственных препаратов ведет к массивному разрушению эритроцитов (т.е. гемолитическим кризам). Поэтому при назначении таких препаратов, как салицилаты, нитрофураны, сульфаниламиды, аскорбиновая кислота, метиленовый синий, нитраты, левомицетин, фенацетин, нужна определенная осторожность. Недостаточность ацетилтрансферазы. Было обнаружено, что переносимость тубазида больными неодинакова, у некоторых больных возникают тяжелые побочные явления: головная боль, рвота, боли за грудиной, полиневрит. Это явление имеет место при дефекте фермента, который инактивирует изониазид - ацетилтрансферазы, что необходимо учитывать при лечении туберкулеза. Указанный фермент ацетилует также сульфаниламиды, новокаинамид.
Недостаточность глюкуронилтрансферазы. В основе наследственной негемолитической желтухи лежит недостаточность глюкуронил ¬ трансферазы - фермента, обеспечивающего образование глюкуронидов билирубина и многих лекарственных средств. Некоторые лекарства (стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон) тормозят и без того резко пониженную активность фермента, в связи с чем их применение таким больным противопоказано. Биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин) нарушена: они не превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов при данной патологии должны быть значительно снижены.
Другие наследственные нарушения биотрансформации лекарств включают недостаточность редуктазы метгемоглобина, каталазы, бутирилхолинестеразы, оксидаз.
